A hemossiderose pulmonar idiopática (HPI), principal causa de hemossiderose pulmonar em crianças, cursa com sangramento alveolar intermitente e presença de hemossiderófagos no escarro ou no lavado gástrico. O tratamento é baseado nos corticoesteróides e citostáticos, em condições especiais. Descreve-se o caso de uma menina de sete anos com HPI, que conseguiu controle parcial da doença mediante altas doses de corticoesteróide. O tratamento, no entanto, necessitou ser suspenso gradualmente visto a paciente ter desenvolvido fácies cushingóide. Foi iniciada a associação da azatioprina ao corticóide até a substituição total por azatioprina isolada, cujo uso foi mantido por quatro anos, com ótimo resultado.
Hemossiderose pulmonar idiopática tratada com azatioprina: relato de caso em criança
IProfessor Associado. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
IIMédica especializada em Pneumologia Pediátrica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
IIIMédica Residente em Pediatria do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
IVProfessor Adjunto. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
VProfessor Assistente. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
VIEspecializanda em Pneumologia Pediátrica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil
A hemossiderose pulmonar idiopática (HPI), principal causa de hemossiderose pulmonar em crianças, cursa com sangramento alveolar intermitente e presença de hemossiderófagos no escarro ou no lavado gástrico. O tratamento é baseado nos corticoesteróides e citostáticos, em condições especiais. Descreve-se o caso de uma menina de sete anos com HPI, que conseguiu controle parcial da doença mediante altas doses de corticoesteróide. O tratamento, no entanto, necessitou ser suspenso gradualmente visto a paciente ter desenvolvido fácies cushingóide. Foi iniciada a associação da azatioprina ao corticóide até a substituição total por azatioprina isolada, cujo uso foi mantido por quatro anos, com ótimo resultado.
A hemossiderose pulmonar idiopática (HPI) manifesta-se pela tríade: anemia ferropriva, na maioria dos casos, ou hemolítica; hemoptise; e infiltrados pulmonares difusos, desde que outras causas de sangramento intrapulmonar possam ser excluídas. Sua etiologia é incerta, e vários autores defendem uma origem imunológica.(1-3)
O diagnóstico definitivo de HPI é feito na vigência do quadro clínico-radiológico típico associado à identificação de hemossiderófagos no escarro ou lavado gástrico.(2,4)
No momento do diagnóstico, está indicado o uso de corticóides em altas doses (1 a 2 mg/kg/dia). Muitos pacientes apresentam recaídas e necessitam de corticoterapia prolongada. Imunossupressores como azatioprina, ciclofosfamida ou cloroquina, geralmente associados a doses mais baixas de corticóide, são indicados em pacientes com evolução desfavorável sob corticoterapia isolada, ou quando esta for contra-indicada.(1,2,5)
A utilização da azatioprina na HPI geralmente está associada ao corticóide, visando reduzir a dose deste último e evitar o aparecimento de seus efeitos indesejáveis.(2,6-10)
O presente caso descreve o tratamento de HPI a longo prazo com azatioprina isolada, droga cujo emprego em crianças ainda é pouco relatado na literatura.
Paciente do sexo feminino, 7 anos, parda, procurou a emergência com queixa de hematêmese há uma semana. Trazia exames do início do quadro com hematócrito de 30% e hemoglobina de 8 mg/dL. Referia tosse produtiva há um mês e febre alta esporádica há 15 dias.
Nos últimos dois anos tivera cinco pneumonias tratadas ambulatorialmente, bem como uma internação por pneumonia e anemia há três meses. Negava asma e história de contato com tuberculose.
Ao exame físico, apresentava estado geral regular, emagrecida, taquicárdica, hipocorada e com leve icterícia. Taquidispnéia leve. Murmúrio vesicular diminuído bilateralmente, estertores e sibilos difusos, predominando em base do hemitórax direito. Hepatoesplenomegalia moderada.
À admissão, foram feitos exames laboratoriais com os seguintes resultados: hemograma: Hb:5,9 g/dL; Ht: 19.2%; plaquetas: 228.000 mm3; leucócitos: 10,200 mm3; diferenciais: (0/1/0/1/5/71/20/2); reticulócitos, 9.1%; bilirrubina total: 4,5 mg/dL (direta: 1,3 mg/dL; indireta: 3,2 mg/dL) e desidrogenase lática: 221 IU/L.
A radiografia de tórax revelou infiltrado retículo-nodular difuso com áreas de confluência na base esquerda, simulando pneumonia aguda (
Foi iniciado tratamento com oxacilina e azitromicina. No dia seguinte, mantinha-se grave, com piora do hemograma (Hct: 14%, Hgb: 4,2 mg/dL), a despeito da hemotransfusão da véspera. Resultado de crioaglutinina com título de 1:32 direcionou o diagnóstico para anemia hemolítica auto-imune, sendo iniciada pulsoterapia com metilprednisolona. Recebeu alta após uma semana, com melhora significativa do quadro clínico-radiológico e recuperação da anemia. O diagnóstico de HPI foi estabelecido um mês após, durante nova internação com quadro clínico-radiológico semelhante, que necessitou de hemotransfusão de urgência. Nesta ocasião, foi realizado lavado gástrico, que detectou abundantes hemossiderófagos, permitindo o diagnóstico. A pesquisa de auto-anticorpos revelou anti-ENA, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-Sm e anticorpo anticitoplasma de neutrófilos negativos; e fator anti-nuclear positivo com título baixo (1:40), que negativou após quatro meses.
Iniciou-se tratamento com prednisona 2 mg/kg/dia por via oral, com excelente resposta clínica. As tentativas de redução foram sem sucesso, levando à descompensação clínico-radiológica, com doses menores que 1 mg/kg/dia. Evoluiu com fácies lunar grave e, após dez meses de tratamento, foi iniciada azatioprina (2 mg/kg/dia) como droga poupadora de corticóide. Optou-se por redução lenta do corticóide, iniciada após dois meses de uso da azatioprina, e suspensão completa em seis meses. A azatioprina foi mantida isoladamente.
Durante o acompanhamento, apresentou quadros obstrutivos de vias aéreas inferiores, com sibilância, não necessariamente associados a agudizações da doença, porém muitas vezes agravados por elas, e com excelente resposta à corticoterapia inalatória com budesonida 800 µg/dia, que foi iniciada três meses antes do início da azatioprina.
Durante o segundo ano de tratamento com azatioprina, apresentou piora radiológica em três ocasiões, com tosse e hemoptise de pequena monta, não necessitando de corticóide ou internação, apenas aumento e manutenção da dose da azatioprina em 5 mg/kg/dia. Houve excelente resposta clínica, e o exame da difusão de monóxido de carbono, realizado ao final do segundo ano do tratamento com azatioprina isolada, estava dentro da normalidade. A paciente mantém-se, até o presente, quando totaliza quatro anos de acompanhamento, em uso da droga, sem apresentar intercorrências.
Infiltrado pulmonar associado à anemia aguda fala a favor de HPI. A anemia hemolítica, com teste de Coombs direto positivo, também pode ocorrer na HPI, sugerindo uma base imunológica e retardando, muitas vezes, o diagnóstico. Nesta paciente, pela confusão com infecção pulmonar complicada por hemólise, o diagnóstico foi direcionando, inicialmente, para infecção por
O corticóide atua favoravelmente nos episódios agudos de hemorragia alveolar; no entanto, ainda não há estudos suficientes que assegurem seu efeito protetor quanto a recaídas ou evolução para fibrose pulmonar na HPI.(1,2,6,7,11) No presente caso, houve benefício da corticoterapia durante as agudizações, motivando, inicialmente, terapia de manutenção com altas doses de corticóide (1 a 1,5 mg/kg/dia). Por outro lado, a azatioprina, iniciada como alternativa de tratamento, diante da vultosa face lunar que a paciente apresentara sob corticoterapia, foi determinante para a manutenção do controle dos sintomas, e permitiu, mais tarde, a suspensão do corticóide sistêmico. Além disso, a droga não desenvolveu qualquer efeito indesejável na paciente, o que ratifica sua boa tolerância em crianças.(10) Como o curso da doença independe, de certa forma, da terapia de manutenção, é difícil a compreensão do real papel do tratamento imunossupressor.(2,4,7) Raramente, o imunossupressor, como droga de segunda linha, permite o controle da doença e a suspensão completa da corticoterapia, como no nosso caso.(1)
Corticóides inalatórios, como a budesonida ou flunisolida, foram usados na HPI como poupadores de corticóide sistêmico, em razão da necessidade de corticoterapia prolongada para a remissão da doença, com resultados variáveis.(7,12-14) Em nossa experiência, o corticóide inalatório, iniciado no sexto mês de tratamento, não o foi com tal intenção, e sim, visou controlar os sintomas sugestivos de hiper-reatividade brônquica desenvolvidos pela paciente.
A grande variabilidade na apresentação clínica da HPI, a natureza intermitente da doença e o desconhecimento dos mecanismos envolvidos em sua patogênese são os maiores desafios quando se tenta comprovar a eficácia dos diversos tratamentos disponíveis, como é o caso dos agentes imunossupressões, corticóides, imunoglobulinas endovenosas ou plasmaferese. As experiências publicadas com estas drogas são limitadas a relatos de casos; no entanto, nas últimas décadas, houve aumento da sobrevida dos pacientes, que foi atribuída ao uso mais difundido de imunossupressores e ao tempo mais prolongado de tratamento da HPI.(1,6,7,9,11)
Clemax Couto Sant Anna Rua Sá Ferreira, 159, ap. 402, Copacabana CEP 22071-100, Rio de Janeiro, RJ, Brasil Tel 55 21 2268-8561. Fax 55 21 2590-4891 E-mail:
Recebido para publicação em 8/5/2006
Aprovado, após revisão, em 24/10/2006
Trabalho realizado junto ao Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.
Idiopathic pulmonary hemosiderosis (IPH), the main cause of pulmonary hemosiderosis in children, is characterized by intermittent alveolar bleeding and hemosiderin-laden macrophages in sputum and in gastric lavage. The treatment is based on corticosteroids and cytotoxic drugs, under special conditions. We describe the case of a 7-year-old girl with IPH who achieved partial clinical remission with high doses of corticosteroids. However, the treatment had to be discontinued because the patient developed Cushing's syndrome. Treatment was started with an azathioprine-corticosteroid combination and then changed to azathioprine alone, which was maintained for four years, with excellent results.
Idiopathic pulmonary hemosiderosis treated with azathioprine in a child
IAssociate Professor. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – School of Medicine, Rio de Janeiro (RJ) Brazil
IIPediatric Pulmonologist. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil
IIIResident Doctor. Martagão Gesteira Pediatrics Institute of the Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil
IVAdjunct Professor. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil
VAssistant Professor. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil
VIGraduate student in Pediatric Pulmonology. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil
Idiopathic pulmonary hemosiderosis (IPH), the main cause of pulmonary hemosiderosis in children, is characterized by intermittent alveolar bleeding and hemosiderin-laden macrophages in sputum and in gastric lavage. The treatment is based on corticosteroids and cytotoxic drugs, under special conditions. We describe the case of a 7-year-old girl with IPH who achieved partial clinical remission with high doses of corticosteroids. However, the treatment had to be discontinued because the patient developed Cushing's syndrome. Treatment was started with an azathioprine-corticosteroid combination and then changed to azathioprine alone, which was maintained for four years, with excellent results.
In most cases, idiopathic pulmonary hemosiderosis (IPH) manifests as iron-deficiency anemia, although it can also be characterized by hemolytic anemia, hemoptysis and diffuse pulmonary infiltrates, provided that other causes of intrapulmonary bleeding are ruled out. The etiology of this disease is unclear, and various authors argue that it is immunological in origin.(1-3)
The definitive diagnosis of IPH is made based upon the typical clinical and radiological profile, accompanied by the identification of hemosiderin-laden macrophages in sputum or in gastric lavage.(2,4)
From the time of diagnosis, the use of corticosteroids in high doses (1-2 mg/kg/day) is indicated. Many patients present relapse and require prolonged corticosteroid treatment. Immunosuppressants such as azathioprine, cyclophosphamide and chloroquine, generally prescribed in conjunction with the lowest doses of corticosteroids, are indicated in patients presenting unfavorable evolution under treatment with corticosteroids in isolation, or when such treatment is contra-indicated.(1,2,5)
In patients with IPH, azathioprine is typically combined with corticosteroids in order to reduce the dose of the latter and thus avoid the occurrence of undesirable side effects.(2,6-10)
The present case describes the long-term treatment of IPH with azathioprine alone, a drug whose use in children has been little reported in literature.
A seven-year-old mulatto female patient sought treatment in the emergency room reporting hematemesis for a week. Examinations at profile onset showed a hematocrit of 30% and a hemoglobin level of 8 mg/dL. The patient reported productive cough for a month and sporadic high fever for 15 days.
In the past two years the patient had had five bouts of pneumonia, for which she had been treated at an outpatient clinic, and had been hospitalized with pneumonia and anemia three months prior. The patient reported no history of asthma or of having had contact with tuberculosis.
The physical examination revealed satisfactory general health status, although the patient was pale and had lost weight. In addition, she presented tachycardia, mild jaundice, and mild tachypnea.
Pulmonary auscultation revealed bilaterally reduced breath sounds, together with diffuse fine rales, predominantly in the right hemithorax base. The patient also presented moderate hepatosplenomegaly.
Laboratory tests performed at admission revealed the following: hemoglobin: 5.9 g/dL; hematocrit: 19.2%; platelets: 228,000 mm3; leukocytes: 10,200 mm3; differentials: (0/1/0/1/5/71/20/2); reticulocytes: 9.1%; total bilirubin: 4.5 mg/dL (direct: 1.3 mg/dL; indirect: 3.2 mg/dL) and lactate dehydrogenase: 221 IU/L.
Chest X-ray revealed diffuse reticular nodular infiltrates with areas of confluence on the left base, mimicking acute pneumonia (
Treatment was started with an oxacillin-azathioprine combination. On the following day, the disease was still severe, and the hematological parameters had worsened (hematocrit: 14%, hemoglobin: 4.2 mg/dL), despite the blood transfusion of the previous day. Testing with cold agglutinins revealed a titer of 1:32, suggesting a diagnosis of autoimmune hemolytic anemia. Therefore, pulse therapy with methylprednisolone was started. The patient was discharged after a week, with significant improvement in her clinical and radiological profile, as well as recovery from anemia. The diagnosis of IPH was established one month later, when she was again hospitalized with similar clinical and radiological findings. At that time, she required an emergency blood transfusion. Gastric lavage revealed abundant hemosiderin-laden macrophages, which confirmed the diagnosis. Testing for auto-antibodies revealed anti-extractable nuclear antigen, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-Sm and negative antineutrophil cytoplasmic antibodies, as well as positive antinuclear factor with a low titer (1:40), which became negative four months later.
Treatment was started with 2 mg/kg/day of oral prednisone, and the clinical response was excellent. Attempts to reduce the dose failed, doses <1 mg/kg/day leading to clinical and radiological decompensation. The patient evolved to severe Cushing's syndrome and, after ten months of therapy, treatment was started with azathioprine (2 mg/kg/day) as a corticosteroid-sparing agent. Two months after the treatment with azathioprine was initiated, the corticosteroid was slowly reduced and was completely discontinued by month six. Azathioprine in isolation was maintained.
During the follow-up period, the patient presented lower airway obstruction and wheezing, with or without exacerbation of the disease (although often aggravated by it) and an excellent response to corticosteroid treatment (800 µg/day of inhaled budesonide), which was initiated three months before the treatment with azathioprine was started.
During the second year of treatment with azathioprine, the patient presented radiological worsening, with cough and mild hemoptysis, on three occasions. However, she did not require corticosteroids or hospitalization, although it was necessary to increase the dose of azathioprine to 5 mg/kg/day. The clinical response was excellent, and the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, tested at the end of the second year of treatment with azathioprine, was within the range of normality. At the time of this writing, after an uneventful four-year follow-up period, the patient was still using the drug.
Pulmonary infiltrate accompanied by acute anemia suggests IPH. Hemolytic anemia, with a positive result on the direct Coombs test, can also occur in IPH, suggesting an immunological origin and often delaying diagnosis. In this patient, due to the confusion with pulmonary infection complicated by hemolysis, the initial diagnosis was infection with
Corticosteroids have a favorable effect in acute episodes of alveolar hemorrhage, although there have been few studies showing that, in patients with IPH, they are protective against recurrence or evolution to pulmonary fibrosis.(1,2,6,7,11) In the present case, the corticosteroid treatment during exacerbations was beneficial, which initially led us to maintain the treatment with high doses of corticosteroid (1-1.5 mg/kg/day). However, the alternative treatment with azathioprine, initiated after the severe Cushing's syndrome that the patient presented under corticosteroid treatment, was the determining factor in maintaining symptom control and later allowed us to discontinue the systemic corticosteroid. In addition, the drug did not cause any adverse effects in the patient, which ratifies the idea that it is well tolerated in children.(10) Since the course of the disease, to a certain extent, does not depend on maintenance therapy, it is difficult to understand the true role of the immunosuppressant treatment.(2,4,7) Rarely do immunosuppressants, as second-line drugs, allow the control of the disease and the complete discontinuation of the corticosteroid treatment, as in our case.(1)
Inhaled corticosteroids, such as budesonide or flunisolide, have been used in IPH as systemic corticosteroid-sparing agents, due to the need for prolonged corticosteroid treatment for the remission of the disease, with varying results.(7,12-14) In the case presented here, the inhaled corticosteroid therapy, initiated in the sixth month of treatment, was not carried out with this intention. Rather, it was aimed at controlling the symptoms suggestive of bronchial hyperreactivity.
The great variety of clinical presentations of IPH, the intermittent nature of the disease and the lack of knowledge regarding the mechanisms involved in its pathogenesis are the greatest challenges we face when trying to confirm the efficacy of the various treatments available: treatment with immunosuppressant agents; corticosteroid therapy; intravenous administration of immunoglobulin; and plasmapheresis. Data regarding these treatments are limited to those provided in case reports. However, in recent decades, IPH patient survival has increased, which has been attributed to the wider use of immunosuppressants and to longer treatment duration.(1,6,7,9,11)
Clemax Couto Sant`Anna Rua Sá Ferreira, 159, apto. 402, Copacabana CEP 22071-100, Rio de Janeiro, RJ, Brasil Tel 55 21 2268-8561. Fax 55 21 2590-4891 E-mail:
Submitted: 27 September 2005
Accepted, after review: 24 October 2006
Study carried out at the Martagão Gesteira Pediatrics Institute of the Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro (RJ) Brazil.